Биологические маркеры сепсиса Translated title: Biological markers of sepsis

Abstract

В настоящее время проблема ранней диагностики сепсиса, оценки эффективности проводимой терапии и прогноза течения заболевания крайне актуальна. При сепсисе своевременное оказание медицинской помощи осложнено нечеткостью симптомов и отсутствием специфического диагностического теста. В связи с этим во всем мире ведется поиск биологических маркеров сепсиса: диагностических, прогностических и терапевтических. В обзоре суммированы результаты исследований по диагностической ценности биологических маркеров сепсиса, их чувствительности, специфичности и прогностической ценности из научных публикаций, представленных в международных базах данных.

Translated abstract

Currently, the problems of early diagnosis of sepsis, its prognosis, and evaluation of the therapy effectiveness are extremely relevant. Timely provision of medical care for sepsis is complicated because of the vagueness of the symptoms and the lack of a specific diagnostic test. In this regard, the search for diagnostic, prognostic and therapeutic biological markers of sepsis is extremely relevant and therefore it is carried out in almost all medical centers around the world. This review summarizes the results of studies on the diagnostic value of biological markers of sepsis, their sensitivity, specificity, and prognostic value that were published in scientific journals indexed in international databases.

Main article text

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис – это генерализация инфекционного процесса с попаданием возбудителя в кровь. Наиболее часто возбудителями сепсиса являются бактерии (стафилококки, стрептококки, пневмококки, менингококки, сальмонеллы, синегнойная палочка и др.), значительно реже грибы (кандидозный сепсис и др.). В большинстве случаев сепсис вызывают условно-патогенные микроорганизмы (аутофлора), населяющие кожу, слизистые оболочки дыхательного и пищева-рительного трактов, мочевыводящих путей и половых органов. В некоторых случаях выделяют 2 и даже 3 микроорганизма. Возможна смена возбудителя в процессе болезни или развитие устойчивости к применяемым антибиотикам [1]. Сепсис – заболевание, которое характеризуется высокой частотой встречаемости и смертностью. Для диагностики риска сепсиса используют прогностические шкалы: последовательной органной недостаточности (Sequential Organ Failure Assessment, SOFA), раннего предупреждения (New Early Warning Score, NEWS), быстрой неотложной медицинской помощи (Rapid Emergency Medicine Score, REMS). При оказании неотложной помощи не все шкалы пригодны и альтернативой становится использование биомаркеров, которые проще в использовании и потенциально более специфичны [2]. Биомаркеры используют для диагностики заболевания, принятия клинического решения по его лечению и для его прогноза [3]. За последние несколько десятилетий идентифицировано более 250 биомаркеров сепсиса [4]. На прошедшей в ноябре 2021 г. сессии «Биомаркеры: действительно ли они могут исполь-зоваться в нашей повседневной практике?», организованной в рамках конференции Европейского общества по изучению шока (European Shock Society), были представлены следующие разработки по биомаркерам сепсиса: сверхчувствительная тест-система для обнаружения бактериемии, идентификация в качестве биомаркеров циркулирующего растворимого рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR), С-реактивного белка (C-reactive protein, CRP), а также ферритина и прокальцитонина (procalcitonin, PCT) [5].

Биомаркеры играют все более важную роль в скрининге, ранней диагностике, прогнозе тяжелого течения и неблагоприятного исхода различных заболеваний. Для оценки их эффективности разработаны различные инструменты, основанные на использовании современных информационных технологий, например в двухэтапных исследованиях случай-контроль [6]. Основные типы биомаркеров, с точки зрения их роли в персонализированной медицине, приведены в отчете Европейской комиссии 2010 г. (Stratification biomarkers in personalized medicine. Summary report. European Commission, DG Research – Brussels, 10-11 June 2010). Это биомаркеры для диагностики заболевания (диагностические), предсказывающие риск развития патологии (маркеры восприимчивости / потенциального риска), тяжесть течения болезни (прогностические), а также прогнозирующие ответ на лекарственную терапию и возможную токсичность лекарственных препаратов (предиктивные) [7]. Безусловно, это подразделение на типы условно, так как одно и то же биологически активное соединение может «сигнализировать» о том или ином патофизиологическом статусе организма на разных стадиях заболевания и выполнять роль и диагностического, и прогностического, и предиктивного маркера.

Очень высока заболеваемость и смертность от сепсиса у новорожденных. В этом случае проблема ранней диагностики практически не решена, что связано с нетипичными клиническими проявлениями неонатального сепсиса [8] и длительностью получения результатов анализа крови на сепсис – посева на стерильность. Таким образом, задача идентификации биомаркеров для ранней диагностики неонатального сепсиса стоит очень остро [9].

Биомаркеры, такие как CRP, PCT, ферритин и лактат, уже давно используют для диагностики сепсиса у детей [10], в то время как CRP и PCT предложены в качестве предикторов сепсиса [11]. Динамику изменений уровней CRP, PCT и пресепсина используют для оценки эффективности проводимой терапии сепсиса после хирургического лечения и для прогноза исхода заболевания [12].

БИОМАРКЕРЫ СЕПСИСА

Прежде всего рассмотрим биомаркеры, которые часто используют для диагностики сепсиса.

Клетки крови

Лимфопения встречается примерно у половины пациентов с сепсисом и ассоциирована с повышенным риском летального исхода. Механизм патогенеза лимфопении при сепсисе остается неясным, хотя сообщалось об ускоренном апоптозе лимфоцитов [13].

Дисфункция лимфоцитов начинается на ранних стадиях сепсиса и связана с дисфункцией митохондрий. Выявлено, что в качестве раннего биомаркера сепсиса может быть использован параметр митохондриальной массы одной клетки (single-cell mitochondrial mass, SCMM) Т-лимфоцитов (SCMM-CD4), который оказался более надежным, чем тра-диционно используемый PCT. А комбинация PCT и SCMM-CD4 в ранней диагностике сепсиса обладает более высоким диагностическим потенциалом, чем значение только SCMM-CD4 [14].

Li и др. [15] сообщали о снижении уровней CD3⁺, CD4⁺ и CD4⁺/CD8⁺ лимфоцитов по мере прогрессирования сепсиса, а повышенные уровни CD4⁺ и CD4⁺/CD8⁺ коррелировали с динамикой выздоровления пациентов. Peng и др. [16] обнаружили, что соотношение CD8⁺ T-лимфоциты/B-лимфоциты может быть использовано для диагностики прогрессирования сепсиса – с чувствительностью и специфичностью 75.00 и 71.79% соответственно – и для оценки эффекта проводимой терапии.

Выявлено, что у новорожденных, умерших от сепсиса, уровень лимфоцитов CD8+ был ниже, а экспрессия белка PD-L1 (Programmed Cell Death Ligand 1) выше, чем у выживших. На основании этих результатов предложено использовать экспрессию PD-L1 на CD8⁺ Т клетках в качестве биомаркера прогноза сепсиса у новорожденных [17].

У взрослых оценка экспрессии PD-1 на CD8⁺ Т лимфоцитах позволяет выявить пациентов с неблагоприятным исходом при сепсисе [18]. Недавно Wang и др. [19] сообщили, что тяжесть сепсиса и прогноз течения болезни коррелировали с повышенной экспрессией PD-1 и CTLA4 на CD4⁺ T клетках и регуляторных T лимфоцитах (T_reg) соответственно. Паци-енты с высокой экспрессией PD-1 на CD4⁺ T клетках (>31.25%) и CTLA4 на T_reg (>12.64%) имели более низкую 28-дневную выживаемость. Сочетание оценки тяжести сепсиса по шкале SOFA и экспрессии PD-1 на CD4⁺ T клетках и CTLA4 на T_reg повышает прогностическую ценность анализа.

Выявлена высокая диагностическая значимость (в сочетании с экономической эффективностью) применения в качестве предикторов для ранней диагностики сепсиса повышенных по сравнению с нормой значений следующих отношений: нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) – и пониженного значения отношения лимфоцитов к моноцитам (LMR). Пациенты с NLR>2.03, PLR>110.62 и LMR<3.23 должны находиться под тщательным наблюдением для раннего выявления послеоперационных инфекционных осложнений [20]. По мнению Schupp и др. [21], NLR можно считать надежным диагностическим инструментом для выявления пациентов с сепсисом. Однако этот параметр не подходит для дифференциальной диагностики пациентов с сепсисом и септическим шоком, а также для прогноза благоприятного/неблагоприятного исхода заболевания. Согласно данным, полученным Zheng и др. [22] с использованием мультипараметрического логистического регрессионного анализа, значения PLR коррелируют с неблагоприятным прогнозом и высокой смертностью в стационаре. Как низкие, так и высокие уровни PLR были значимо ассоциированы с более высокой внутрибольничной летальностью, а раннее снижение PLR – с увеличением риска госпи-тальной летальности.

Значение отношения лимфоцитов к CRP (LCR) предложено использовать в качестве раннего индикатора сепсиса у новорожденных с подозрением на сепсис: чувствительность составляет 88%, а специфичность – 55%. Частота сепсиса была значительно выше у новорожденных в группе с низким LCR (≤3.94) по сравнению с группой с более высоким LCR (>3.94) [23].

У пациентов с сепсисом тромбоцитопения была ассоциирована с повышенным риском смерти и тяжестью заболевания. В группе с умеренной [(20-50)×10⁹/л)] и тяжелой (<20×10⁹/л) тромбоцитопенией наблюдалась повышенная смертность (28 дней) по сравнению с группой без тромбоцитопении [24].

В таблице 1 суммированы известные к настоящему времени биомаркеры сепсиса в клетках крови.

Таблица 1.

Данные лабораторных исследований крови, используемые в качестве биомаркеров сепсиса

Показатель	Клинический образец/метод	Пороговое значение/норма	Клиническая значимость	Источник
Лимфоциты	периферическая кровь/общий анализ крови	Умершие пациенты: <1×109 клеток/л; норма: (1.0-4.8)×109 клеток/л у взрослых	Прогностический маркер: риск летального исхода	[13]
CD3+, CD4+, CD4+/CD8+ T клетки	периферическая кровь/проточная цитометрия	Уровни ниже, чем в контрольной группе (62.13±7.21% для CD3+, 37.62±5.87% для CD4+, 1.49±0.58 для CD4+/CD8+)	Диагностический и прогностический био-маркер: диагностика, прогрессирование забо-левания, прогноз	[15]
CD8+ T-лимфоциты /B-лимфоциты	периферическая кровь/проточная цитометрия	Норма: 2.36 (1.66–3.16); при сепсисе: 1.26 (0.71–2.55); при септическом шоке: 4.11 (2.00–10.55)	Прогностический и пре-диктивный биомаркер: прогрессирование сепси-са и оценка эффективно-сти терапии	[16]
Экспрессия PD-L1 на Т клетках CD8+ /PD-1 на Т клетках CD4+	периферическая кровь/проточная цитометрия	Младенцы без сепсиса: 0.94 (0.38–1.6)/45.0 (26-65.0); выжившие с сепсисом: 0.85 (0.48–7.3)/62(30-73); умершие от сепсиса: 2.8 (2.5–8.5)/74 (68.5-79.0)	Прогностический био-маркер: выживаемость (исход заболевания) у новорожденных	[17]
Экспрессия PD-1 на Т клетках CD8+	периферическая кровь/проточная цитометрия	Выжившие пациенты с сепсисом: 26.71±3.00%; умершие: 44.77±6.08%	Прогностический био-маркер: риск летального исхода	[18]
Экспрессия PD-1 на T клетках CD4+ и CTLA4 на Treg	периферическая кровь/проточная цитометрия	Низкая 28-дневная выживаемость: высокая экспрессия PD-1 на T-клетках CD4+ (>31.25%) и CTLA-4 на Treg (>12.64%)	Прогностический био-маркер: риск летального исхода a	[19]
NLR, PLR, LMR	периферическая кровь/общий анализ крови	У пациентов с сепсисом: NLR>2.03 PLR>110.62 LMR<3.23	Диагностический био-маркер: раннее выявле-ние сепсиса b	[20,21]
PLR	периферическая кровь/общий анализ крови	Высокая внутрибольничная ле-тальность: низкие и высокие значения PLR, а также раннее снижение PLR	Прогностический био-маркер: риск летального исхода	[22]
LCR	периферическая кровь/общий анализ крови и биохимический анализ крови	Частота сепсиса была значительно выше у новорожденных в группе с низким LCR (≤3.94) по сравне-нию с группой с более высоким LCR (>3.94)	Диагностический био-маркер: ранний индика-тор сепсиса у новорож-денных	[23]
SCMM-CD4	периферическая кровь/проточная цитометрия	В норме: 68.23 (35.77–130.21); при сепсисе: 343.73 (179.44–576.94)	Диагностический био-маркер: ранняя диагно-стика сепсиса с	[14]
Тромбоциты	периферическая кровь/общий анализ крови	Повышенная 28-дневная смертность: <50×109 клеток/л	Прогностический био-маркер: тяжесть заболе-вания и смертность	[24]

a

Сочетание оценки тяжести сепсиса по шкале SOFA и экспрессии PD-1 на CD4⁺ T клетках и CTLA-4 на T_reg повышает прогностическую ценность анализа.

b

При ROC-анализе пороговое значение NLR для предоперационного/послеоперационного сепсиса составляло 2.45 при чувствительности 87% и специфичности 31%, с площадью под кривой 0.64. Пороговое значение PLR для послеоперационного сепсиса составило 120.25 при чувствительности 87.5% и специфичности 53.2%, с площадью под кривой 0.63. Пороговое значение LMR для послеоперационного сепсиса составило 2.88 при чувствительности 87.5% и специфичности 55%, с площадью под кривой 0.73.

c

Комбинация PCT и SCMM-CD4 в ранней диагностике сепсиса обладает более высоким диагностическим потенциалом, чем значение только SCMM–CD4.

PCT

PCT представляет собой белок из 116 аминокислотных остатков [25]. PCT впервые был выявлен Le Moullec и др. в 1984 г. [26], а до признания диагностической значимости PCT прошло почти десятилетие. В 1993 г. Assicot и др. [27] обнаружили высокие уровни PCT в сыворотке крови у пациентов с сепсисом, но не при вирусных инфекциях. Кроме того, они показали, что уровень PCT в сыворотке крови снижается после назначения соответствующей антибактериальной терапии [25].

Мониторинг уровня PCT в крови дает возможность адаптировать продолжительность антибиотикотерапии индивидуально для каждого пациента без увеличения вероятности летального исхода заболевания [28].

У новорожденных высокое значение PCT считается биомаркером неонатального сепсиса с поздним началом. У недоношенных детей с поздним неонатальным сепсисом PCT имеет прогностическое значение [29]. Показатель PCT является чувствительным биомаркером для выявления послеоперационного сепсиса у детей [30] и у групп риска по заболеваемости и смертности от сепсиса [31]. Уровни PCT используют для оценки тяжести заболевания при разных типах сепсиса [32]. Этот показатель позволяет дифференцировать бактериальный и небактериальный сепсис [33]. В сравнительных исследованиях выявлено, что сывороточный уровень PCT является наиболее диагностически точным биомаркером для ранней диагностики сепсиса, вызванного бактериальной инфекцией, и имеет бˆольшую прогностическую ценность, чем сывороточный ферритин, CRP или другие показатели [34].

Особенно сложно диагностировать сепсис при ожоговой травме ввиду идентичности симптоматики. Повышенное значение уровня PCT позволяет с большей достоверностью диагностировать сепсис у детей с ожоговыми травмами, чем CRP [35]. В сравнительном исследовании, проведенном Li и др. [36], показано, что использование PCT в качестве биомаркера сепсиса у больных с ожогами характеризуется не очень высокой чувствительностью (73%) и специ-фичностью (75%). По сравнению с PCT уровень CRP был более чувствителен (86%), но менее специфичен (54%), в то время как использование в качестве биомаркера уровня лейкоцитов в крови показало как низкую чувствительность (47%), так и не очень высокую специфичность (65%).

У 100% лиц с травмой спинного мозга с сепсисом был повышен уровень PCT, у 60% – уровень CRP и у 30% – уровень лейкоцитов. Выявлена сильная положительная корреляция между PCT и CRP и более слабая положительная корреляция между PCT и лейкоцитами [37].

Показано, что у новорожденных отношение уровня PCT к уровню альбумина (procalcitonin to albumin ratio, PAR) выше при сепсисе и коррелирует с тяжестью заболевания [38]. Показатель PAR предложен в качестве независимого предиктора сепсиса у новорожденных с пневмонией [39].

У взрослых пациентов высокое значение PAR было более диагностически точным показателем для прогнозирования септического шока и смертности по сравнению с показателями только PCT или альбумина [40].

Liu и др. [41] предложили рассматривать отношение концентраций PCT к кортизолу в качестве предиктора исхода заболевания у пациентов с абдоминальным сепсисом.

CRP

CRP был открыт Тиллеттом и Фрэнсисом в 1930 г. [42]. Название CRP связано с идентификацией белка в сыворотке крови пациентов с острым воспалением в качестве соединения, взаимодействующего с углеводным С-антигеном капсулы пневмококка. CRP представляет собой пентамерный белок, синтезируемый печенью, уровень которого повышается в ответ на воспаление. Это белок острой фазы, и экспрессия кодирующего его гена (CRP) индуцируется интерлейкином 6 (IL6). Лабораторные значения CRP в норме варьируют, что связано с использованием разных методик его определения, поэтому референсный интервал не определен и в сравнительных исследованиях ориентируются на контрольную группу. Как правило, результат указывают либо в мг/дл, либо в мг/л. Обычно нормой считается концентрация CRP <0.3 мг/дл, характерная для большинства здоровых взрослых. Очень высокие уровни CRP, превышающие 50 мг/дл, примерно в 90% случаев ассоциированы с бактериальными инфекциями [43].

Использование диагностических маркеров, таких как CD11b, CD64, IL6, IL8, PCT и CRP, при неонатальном сепсисе позволяет скорректировать схему антибиотикотерапии и даже прекратить ее через 24-48 ч. Однако отказ от антимикробной терапии, основанный только на диагностических биомаркерах, нельзя считать правомерным, так как ни один из существующих диагностических маркеров не является достаточно чувствительным и специфичным. Это следует учитывать при принятии решения об отказе от антибиотиков, а значит, необходимо опираться на клинические данные [44].

Для ранней диагностики сепсиса у детей возможно использовать следующие показатели: CRP, PCT, амфотерин (High-Mobility Group Protein B1, HMGB1) и отношение CRP/альбумин, причем более эффективно их комбинированное использование [45].

В то же время показано, что использование показателя CRP, полученного через 6-8 ч после родов, является слабым предиктором неонатального сепсиса с ранним началом [46]. Dhudasia и др. [47] сообщали о невысокой эффективности применения CRP для принятия решений при сепсисе с ранним началом у младенцев. Rao и др. [48] обнаружили, что через 72 и 96 ч после обширных внесердечных операций у новорожденных с сепсисом уровни CRP и PCT в сыворотке крови были значительно выше, чем у пациентов без сепсиса. Авторы предложили использовать CRP и PCT в качестве диагностических маркеров сепсиса у новорожденных, причем считать ответ достоверно положительным на сепсис, если через 96 ч после операции уровни и CRP, и PCT повышены (специфичность 100%). CRP также обладает высокой чувствительностью и специфичностью для диагностики уросепсиса [33].

Использование показателя CRP в сочетании с растворимой формой белка-регулятора апоптоза sFAS привело к повышению чувствительности в прогнозировании сепсиса до 88%. При объединении маркеров CRP, IL6, sFAS и растворимой формы молекулы адгезии VCAM-1 (sVCAM-1) чувствительность составила 70%, а специфичность – 84% [49].

Лактат

В настоящее время лактат больше не рассматривают как продукт метаболизма и одну из причин мышечной усталости. Исследуют роль лактата в метаболизме, восприятии и передаче сигналов как в нормальных, так и в патофизиологических условиях. В норме содержание лактата в мышцах, крови и других тканях находится на уровне миллимолярных концентраций, а не в нано- или пикомолярных концентрациях, как другие миокины. Например, концентрация лактата в артериальной крови повышается приблизительно с 0.5 мМ в состоянии покоя до более чем 20 мМ во время интенсивной физической нагрузки. Повышенные уровни лактата обусловлены метаболическим дисба-лансом: увеличением продукции и/или затруднением его клиренса. В зависимости от состояния, например в покое, при физических нагрузках, после углеводного питания, травмы или при патологии, лактат может служить миокином или экзеркином с аутокринными, паракринными и эндокриноподобными функциями [50].

При оказании неотложной помощи для повышения эффективности диагностики и терапии измеряют уровень лактата – его повышение ассоциировано с повышенной вероятностью летального исхода пациентов с септическим шоком. В настоящее время повышенные уровни лактата в крови используют для выявления пациентов с высоким риском смерти до проявления гемодинамической нестабильности, то есть на стадии «скрытого шока» [51]. Концентрация молочной кислоты в крови тесно связана с прогнозом течения уросепсиса [33].)

Выявлена связь между лактатом, PCT и летальным исходом: самые высокие значения этих двух маркеров регистрировали в группе умерших [52].

Измерение уровня PCT, лактата и эндотоксина у детей с тяжелой пневмонией, осложненной сепсисом, предложено использовать для диагностики и оценки прогноза заболевания [53]. Уровень лактата, возраст и оценка по шкале SOFA эффективно прогнозируют клинические исходы у пациентов с сепсисом [54].

Ферритин

Ферритин представляет собой «вездесущий» белок, присутствующий в большинстве тканей. Основная роль ферритина заключается в связывании ионов железа Fe²⁺, их окислении до Fe³⁺ и высвобождении – в соответствии с потребностями клетки. Ферритин накапливает железо в минерализованном, нетоксичном состоянии, но железо, связанное с феррити-ном, не может быть непосредственно использовано клеткой. Чтобы быть биологически полезным, железо должно высвобождаться из ферритина, и это в основном происходит путем протеолитической деградации ферритиновой оболочки в лизосомах. Деградация ферритина зависит от аутофагии – консервативного катаболического клеточного процесса, который воздействует на клеточные белки и поврежденные органеллы, подвергая их деградации через лизосомы в рамках процесса рециркуляции и защиты, обеспечивающего клеточный гомеостаз. С ферритином связаны такие процессы в клетке, как ферритинофагия и ферроптоз. Ферроптоз ассоциирован с различными патологическими состояниями, а ферритинофагия модулирует ферроптоз, поэтому интенсивно изучается роль этих процессов в патогенезе таких заболеваний, как нейродегенерация, рак и инфекции.

В нормальной сыворотке крови ферритин при-сутствует в относительно низкой концентрации: 52±5.1 нг/мл у мужчин и 28,8±3,3 нг/мл у женщин [55]. Исследование содержания ферритина в сыворотке крови считается целесообразным и удобным методом оценки состояния запасов железа, а его измерение стало рутинным лабораторным тестом. Многие факторы, включая воспаление, инфекцию, метаболические нарушения и злокачественные новообразования, могут сопровождаться повышением уровня ферритина в сыворотке крови [56].

Оценка экспрессии ферритина и рецепторов моноцитов HLA-DR позволяет выявлять пациентов с сепсисом и оценивать риск смерти при сепсисе [57]. Высокий уровень сывороточного ферритина предложен в качестве независимого предиктора летального исхода у больных с сепсисом [58]. Уровни ферритина в сыворотке крови в течение 5 суток после начала заболевания предсказывали неблагоприятный исход у детей в критическом состоянии с тяжелым сепсисом [59].

Linarez Ochoa и др. [60] провели сравнительное ис-следование маркеров между двумя группами госпи-тализированных пациентов: с COVID-19 и с бактери-альным сепсисом. Основным маркером воспаления при COVID-19 был ферритин, а основными маркерами сепсиса – лейкоциты, PCT и D-димер. Предикторами неблагоприятного исхода были CRP у больных COVID-19 и лейкоциты при сепсисе.

Известно, что гепсидин – главный регулятор ме-таболизма железа в организме – считается маркером септического шока и других патологий, связанных с острым воспалением. Hortová-Kohoutková и др. [61] проанализировали уровни гепсидина и ферритина в качестве потенциальных биомаркеров тяжести вос-палительного процесса. Уровни ферритина были по-вышены при септическом шоке более чем в 4 раза, а при COVID-19 – в 6 раз. Продемонстрирована клиническая значимость отношения гепсидин/ферритин в качестве предиктора летального исхода при септическом шоке, но не при COVID-19.

При перинатальном сепсисе интерпретация стан-дартных диагностических показателей, таких как ре-зультаты посева крови на стерильность, уровни CRP и PCT, бывает затруднена сопутствующими факторами: гестационным возрастом, массой тела при рождении, гипоксией. В связи с этим включение в повседневную клиническую практику новых биомаркеров сепсиса имеет первостепенное значение [62].

Пресепсин

Пресепсин – гликопротеин, экспрессируемый на по-верхности клеток миеломоноцитарной линии. Это продукт расщепления высокоаффинного рецептора липополисахарида – CD14, который представляет собой гликопротеин, экспрессируемый на поверхностных мембранах моноцитов/макрофагов. Yaegashi и др. [63] идентифицировали растворимую форму CD14 (sCD14-ST), уровень которой повышен у пациентов с сепсисом. Пресепсин выделяется в кровоток в виде комплекса с липополисахаридом, пептидогликаном и другими молекулами на поверхности микробной клетки. Повышенный уровень пресепсина в крови отражает присутствие патогенов в кровотоке и реакцию хозяина на микроорганизм. Это быстро реагирующий на возбудителей бактериальных и грибковых инфекций биомаркер [64]. Пресепсин также играет важную роль в развитии и реакции иммунной системы и используется в качестве раннего маркера сепсиса как у взрослых, так и у детей [62].

Уровень пресепсина значительно выше при сепсисе, чем при неинфекционной органной недостаточности, и значительно выше у пациентов с септическим шоком, чем при сепсисе. Уровни пресепсина позволяют эффективно дифференцировать сепсис от неин-фекционной органной недостаточности и выявлять пациентов с неблагоприятным прогнозом сепсиса. Пресепсин может быть использован как независимый фактор риска летального исхода среди пациентов с сепсисом и септическим шоком [65]. Определение пресепсина позволяет оценивать тяжесть пневмонии и развитие сепсиса у больных, получающих гемодиализ [66].

Растворимый рецептор активатора плазминогена урокиназного типа

suPAR – растворимая форма рецептора активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR), ассоции-рованного с воспалением и иммунной активацией. suPAR – мультиформный белок, который образуется за счет альтернативного сплайсинга транскрипта гена PLAUR и посттрансляционного процессинга полипептидной цепи. Показано, что suPAR является системным медиатором инфекции COVID-19, связанной с дисфункцией легких и почек [99]. Известно, что suPAR является индикатором воспаления – незави-симо от этиологии. Его уровни повышаются при ин-фекционных заболеваниях, злокачественных новооб-разованиях, острых коронарных синдромах и других патологических состояниях, а концентрации suPAR коррелируют с тяжестью процесса [100].

suPAR используют в качестве диагностического биомаркера сепсиса у взрослых. Выявлено, что suPAR имеет потенциальную диагностическую ценность при неонатальном сепсисе [8]. Повышенный уровень suPAR ассоциирован со смертностью пациентов с развившимся сепсисом [101].

Соотношение HMGB1/suPAR в сыворотке крови позволяет диагностировать заболевание и прогнози-ровать исход у пациентов с сепсисом и острым респи-раторным дистресс-синдромом [102].

Цитокины

Цитокины – это сигнальные белки, которые играют важную роль в инициации, поддержании и разрешении иммунных реакций [67]. Роль цитокинов в индукции иммунного ответа различна и может быть даже диаметрально противоположной.

IL6 относится к провоспалительным цитокинам и его повышенный уровень служит индикатором ги-периммунного ответа организма, в том числе на ин-фекцию. Berka и др. [68] исследовали у недоношенных новорожденных динамику уровня IL6 в течение 24 ч после родов – с целью его использования в качестве предиктора раннего сепсиса. Измерение уровня IL6 может быть использовано для исключения раннего сепсиса в течение первых 24 ч после рождения. Изу-чалась оценка потенциального применения IL6 в ка-честве маркера в диагностике раннего неонатального сепсиса у доношенных и недоношенных детей. Диа-пазон чувствительности и специфичности IL6 в не-онатальных образцах составлял 42.1-100% и 43-100% соответственно; диагностическая точность была выше у недоношенных детей. Чем раньше проводили сбор образцов крови при подозрении на сепсис, тем лучше была чувствительность. Исследование IL6 в пуповинной крови имело более высокую диагностическую ценность по сравнению с периферической кровью. Комбинация биомаркеров IL6 и CRP оказалась высокочувствительной, но малоспецифичной. В трех исследованиях, в которых анализировали комбинацию IL6 и CRP, пороговые значения варьировали от 36 до 100 пг/мл и от 10 до 60 мг/л соответственно, чув-ствительность – от 75 до 100%, а специфичность – от 37 до 74%. Уровень IL6 в пуповинной крови предложено использовать в качестве раннего диагностического маркера сепсиса у недоношенных детей [69].

У новорожденных с сепсисом отмечали повышение сывороточных уровней целого ряда цитокинов и хемокинов: IL6, IL8, TNFα, IL1β, MIF, CXCL13, CXCL1, CXCL2, CXCL5, CXCL6, CXCL16, CCL27, CCL2, CCL8, CCL3, CCL20, CCL23 и CX3CL1. По уровню цитокинов возможна дифференциальная диагностика раннего и позднего сепсиса. Так, повышение сывороточных концентраций CCL20 и IL17 и снижение CXCL16 ха-рактерно для позднего сепсиса, в то время как для раннего – наоборот: снижение CCL20 и IL17 и повы-шение CXCL16 [70].

При сепсисе у детей сочетание любых двух показателей из трех: CRP, PCT и IL6 – позволяет выявить гипервоспаление и повысить диагностическую специ-фичность. Ранняя диагностика органной дисфункции требует комбинации PCT, IL6 и IL10 [71]. Frimpong и др. [72] обнаружили семь потенциальных маркеров: IL1β, IL7, IL12, IL1RA, RANTES/CCL5, MIP1β/CCL4 и IP10/CXCL10 – для дифференциальной диагностики детей с сепсисом от больных малярией и другими лихорадками, так как сепсис ассоциирован с более высокой провоспалительной средой.

У взрослых пациентов IL6 считается независимым предиктором диагноза «сепсис» [54], а также высокочувствительным и специфичным диагности-ческим маркером [33]. Одновременная регистрация уровней IL6 и лактата в динамике может быть неза-висимым предиктором летального исхода у пациентов с сепсисом. Так, у умерших от сепсиса пациентов концентрация лактата нарастала в течение всего периода наблюдения, а уровень IL6 в первый день повышался в среднем до 239.03 пг/мл (у выживших – до 107.95 пг/мл) со снижением на 7-е сутки до 93.44 пг/мл (у выживших – до 40.16 пг/мл) [73]. Xue и др. [74] сооб-щали о значимо повышенных уровнях IL2R, IL6, IL8, IL10, CCL2, ICAM1 и урокиназы у пациентов с сепсисом.

Адипокины

Открытие лептина в 1990-х гг. привело к переосмыс-лению взглядов на жировую ткань (adipose tissue, AT) не только как на орган хранения жирных кислот, но и как на собственную эндокринную ткань. AT секретирует биологически активные молекулы, называемые адипокинами для белой AT или батокинами для бурой AT. Адипокины и батокины взаимодействуют с органами, особенно с мозгом, сердцем, печенью, поджелудочной железой и сосудистой системой. Ади-покины проявляют про- или противовоспалительную активность. Уравновешенный баланс между этими двумя действиями адипокинов обеспечивает гомеостаз многих тканей и органов [75].

Хемерин, недавно идентифицированный адипокин, представляет собой молекулу хемоаттрактанта с антимикробными свойствами, участвующую в им-мунных реакциях. Уровень циркулирующего хемерина повышается на ранних стадиях сепсиса, а его кинетика может иметь диагностическое и прогностическое значение у пациентов, находящихся в критическом состоянии [76].

Некодирующие RNA

В течение десятилетий молекулы RNA рассматривали прежде всего как «промежуточное звено» между генами и белками в процессе воспроизведения генетической информации в клетке. Однако, когда обнаружили, что гены эукариот представляют собой мозаику белок-кодирующих последовательностей, прерываемых большими участками транскрибируемых, но не-транслируемых областей, то RNA, транскрибированные с этих участков DNA, назвали некодирующими RNA. Их роль многообразна: они регулируют транскрипцию генов, ассоциированы с хроматин-модифицирующими комплексами, их паттерны различны в разных типах клеток и изменяются при заболеваниях. К настоящему времени складывается впечатление, что большинство некодирующих RNA – это продукты генетических локусов, называемых энхансерами, которые направляют общие эффекторные белки «по месту действия» – для решения судьбы клетки в той или иной «жизненной ситуации» [77].

Длинные некодирующие RNA (lncRNA)

LncRNA участвуют в процессах, протекающих при сепсисе и дисфункции органов, связанной с сепсисом (SROF). Экспериментальные исследования последних 5 лет подтвердили, что lncRNA играют важную регуля-торную роль при сепсисе и SROF. Примечательно, что 94 некодирующих RNA были оценены как потенциаль-ные биомаркеры сепсиса [78], а lncRNA предложены в качестве потенциальных биомаркеров уросепсиса [33].

Ассоциированная с уротелиальной карциномой 1 lncRNA (lncRNA UCA1) участвует в процессах воспа-ления и повреждения органов при ряде заболеваний. Экспрессия этой lncRNA сильно повышена у пациентов с сепсисом по сравнению с контрольной группой, а ее уровень положительно коррелировал с TNFα, IL6, IL17, молекулой межклеточной адгезии 1 (ICAM1) и молекулой адгезии 1 сосудистых клеток (VCAM1). Кроме того, повышенный уровень lncRNA UCA1 был ассоциирован с увеличенным риском смерти от сепсиса в течение 28 суток [79].

LncRNA гена-кандидата 2 на восприимчивость к раку (cancer susceptibility candidate gene 2, CASC2) ингибирует воспаление и полиорганную дисфункцию. Экспрессия lncRNA CASC2 снижена у пациентов с сепсисом по сравнению с контрольной группой здоровых пациентов и у умерших от сепсиса по срав-нению с выжившими [80].

МикроRNA (miRNA)

MiRNA не кодируют белки, но регулируют экспрессию генов, ингибируя трансляцию или транскрипцию своих mRNA-мишеней. Показано, что у взрослых пациентов miRNA высвобождаются в кровоток и их паттерн изменяется при различных патологических состояниях, таких как воспаление, инфекция, сепсис и другие. Выявлен потенциал использования miRNA в качестве маркеров в диагностике и определении стадии неонатального сепсиса, причем адекватность применения некоторых из них: miR-16a, miR-16, miR-96-5p, miR-141, miR-181a и miR-1184 – была под-тверждена (см. обзор Jouza и др. [81]).

Белок камней поджелудочной железы

Белок камней поджелудочной железы (pancreatic stone protein, PSP) представляет собой лектиновый белок С-типа с молекулярной массой 16 кДа, вырабатываемый в основном поджелудочной железой и кишечником. Первоначально PSP был описан в 1990 г. как белок, секретируемый ацинарными клетками поджелудочной железы для ингибирования образования кристаллов карбоната кальция в соке поджелудочной железы. Последующие доклинические исследования показали, что PSP присутствует в ассоциированных с повреждением молекулярных паттернах (damage-associated molecular patterns, DAMPs) при ответе на сепсис [82]. PSP недавно был изучен в качестве потенциального биомаркера сепсиса и был сделан вывод, что он обладает более высокой диагностической значимостью для идентификации этой инфекции, чем часто используемые доступные биомаркеры, и имеет дополнительную прогностическую ценность [83].

Аполипопротеин A-V − белок, который у человека кодируется геном APOA5, – копептин и PSP являются белками острой фазы, имеющими диагностическое значение при оценке тяжело больных детей с сепсисом и определении тяжести заболевания. PSP и копептин можно использовать для прогноза выживания при сепсисе [84].

Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов

Липокалин человека, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL), – секреторный белок нейтрофилов, который можно обнаружить как в плазме крови, так и в моче [85].

Биомаркер NGAL может быть использован в ранней диагностике бактериального сепсиса [86]. Уровень NGAL в сыворотке крови можно использовать для оценки тяжести сепсиса. NGAL и лактат в сыворотке крови могут быть независимыми факторами риска смерти у пациентов с сепсисом [87].

Уровень NGAL повышен у новорожденных с сепси-сом. Таким образом, NGAL можно рассматривать как многообещающий биомаркер для выявления неона-тального сепсиса. Уровень NGAL был высоким у умер-ших от сепсиса новорожденных [9]. В группе больных сепсисом выявлен статистически значимо более высокий уровень NGAL, чем в контрольной группе (1428 против 239.17 пг/мл). Через 96 ч концентрации NGAL были значительно выше у невыживших ново-рожденных (в среднем 3000 пг/мл), чем у выживших (600 пг/мл). Для NGAL в сочетании с фетуином-А по-казана высокая эффективность в отношении прогноза смертности у пациентов с сепсисом [88].

Тропонин

Сердечный тропонин представляет собой белковый комплекс, расположенный на саркомере, который ре-гулирует взаимодействие миозина с актиновыми фи-ламентами [89]. Уровень высокочувствительного сер-дечного тропонина Т (cTnT) – высокоэффективный прогностический маркер летальности у пациентов с сепсисом [90]; также он ассоциирован с 30-365-днев-ной смертностью у выживших после сепсиса [91].

Определение комбинации сывороточных показа-телей: лактата, cTnT и 5-гидрокситриптофана – имеет высокую прогностическую ценность для выявления состояния пациентов с сепсисом, а также прогноза тяжести заболевания. Клинический мониторинг этих показателей позволяет оптимизировать схему терапии [92].

Биоадреномедуллин и проэнкефалин

Биологически активный адреномедуллин (biologically active adrenomedullin, bio-ADM) – пептидный гормон сосудов, который рассматривают в качестве много-обещающего биомаркера для оценки застойных явлений при декомпенсированной сердечной недостаточности [93]. Проэнкефалин A 119–159 (Penkid) представляет собой пептид с молекулярной массой 5 кДа, который идентичен предшественникам мет-энкефалинов и лей-энкефалинов и считается альтернативным маркером эндогенных опиоидных пептидных энкефалинов. Энкефалины участвуют в различных физиологических процессах путем связывания с опиоидными рецепторами [94].

Bio-ADM и Penkid играют ключевую роль в развитии дисфункций органов, вызванных сепсисом. У пациентов с сепсисом повышенные уровни bio-ADM и Penkid предсказывали смертность пациентов. Эти два биомаркера могут быть более эффективными, если их интегрировать с показателями клинического риска [2].

Мозговой натрийуретический пептид

Натрийуретические пептиды (natriuretic peptides, NP) представляют собой гормоны-кардиопротекторы, высвобождаемые кардиомиоцитами в ответ на перегрузку давлением или объемом. Описана роль NP В-типа (BNP) и N-концевого про-B-типа NP (NT proBNP) для диагностики и стратификации риска при сердечной недостаточности [95]. Уровни PCT и мозгового NP плазмы крови у больных с сепсисом повышены, причем они положительно коррелируют с тяжестью заболевания и могут быть использованы как показатели неблагоприятного прогноза у больных с сепсисом [96].

NT-proBNP является независимым фактором риска смертности у ожоговых больных с сепсисом [97]. Комбинация NT-proBNP с показателями клинического риска пациентов повышает прогностическую зна-чимость [98].

Трийодтиронин

Трийодтиронин, или Т3, является активной формой гормона щитовидной железы, который образуется в результате периферического дейодирования те-трайодтиронина (Т4) [103].

Физический стресс при сепсисе может вызывать нарушение эндокринной функции и влиять на клини-ческое течение и прогноз заболевания. Концентрация T3 в сыворотке крови резко снижается у детей с сепсисом. Синдром низкого Т3 является прогностическим индикатором неблагоприятного исхода болезни [104].

Нейротрофический фактор головного мозга

Нейротрофический фактор головного мозга (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) представляет собой нейропептид, который участвует в синаптическом развитии и пластичности нервной системы [105]. BDNF – это миокин, продуцируемый иммунными клетками и скелетными мышцами. Выявлено, что предоперационный сывороточный BDNF, который отражает системное состояние, включая функцию печени, статус питания и иммунной системы, может быть прогностическим биомаркером сепсиса после трансплантации печени от живого донора. [106].

Р-кальпротектин

Кальпротектин, член семейства белков S100, играет ключевую роль в активации врожденного иммунитета [107]. Кальпротектин плазмы крови (p-кальпротектин) считают многообещающим маркером для определения тяжести сепсиса в реанимации. P-кальпротектин превосходит традиционные биомаркеры (PCT и NLR) в прогнозировании необходимости перевода пациентов в отделение интенсивной терапии [108].

H3K18la

Лактирование гистонов недавно описано как новая посттрансляционная модификация гистонов, связы-вающая клеточный метаболизм с эпигенетической регуляцией. H3K18la является маркером не только активных промоторов, но и тканеспецифических ак-тивных энхансеров [109]. Исследовали степень лакти-рования Lis18 гистона H3 (H3K18la) и его роль у паци-ентов с септическим шоком. H3K18la может отражать тяжесть критического состояния и наличие инфекции [110].

Карбоксигемоглобин

Действуя как прямой токсин, карбоксигемоглобин (COHb) нарушает клеточные процессы. Он ингибирует аэробный метаболизм, запуская воспалительный каскад, вызывающий повреждения центральной нервной системы [111]. Авторы оценили уровни COHb при позднем сепсисе у недоношенных новорожденных и показали, что они повышались в начале заболевания, снижаясь в ответ на антибиотикотерапию. При использовании в сочетании с другими биомаркерами сепсиса изменение уровней COHb можно рассматривать как диагностический маркер сепсиса с поздним началом у недоношенных детей [112].

Метаболиты

С помощью метаболомного анализа 9 разных ме-таболитов были оценены на предмет их значимости для постановки диагноза и дифференциальной диагностики сепсиса. Это 3-фенилмолочная кислота, N-фенилацетилглутамин, фенилэтиламин, травматин, ксантин, метилжасмонат, индол, L-триптофан и соединение 1107116. Показано, что их можно ис-пользовать в качестве потенциальных биомаркеров для диагностики сепсиса [113].

Результаты проведенного нами анализа по ис-пользованию вышеприведенных соединений в качестве биомаркеров сепсиса представлены в таблице 2. Стоит заметить, что сравнить численные значения, полученные в разных работах для одного и того же параметра, чаще всего не представляется возможным по двум причинам: во-первых, из-за разных методов, использованных авторами, во-вторых, из-за различий в исследованных выборках пациентов.

Таблица 2.

Клиническая значимость биомаркеров сепсиса

Показатель	Пациенты	Пороговое значение	Клиническая значимость	Источник
Основные биомаркеры
Прокальцитонин	Недоношенные дети (менее 32 недель гестационного возраста) с поздним неонатальным сепсисом	>8.92 мкг/л	Прогностический маркер: риск летального исхода (60-дневная смертность)	[29]
	Пациенты с послеоперационной травмой в возрасте старше 2 недель	максимально высокий уровень PCT через 48–72 ч после операции	Диагностический и прогностический биомаркер	[30]
	Дети в возрасте от 0 до 14 лет с сепсисом и бактериальным менингитом	≥19.6 нг/мл при поступлении (краткосрочные осложнения); ≥19.6 нг/мл при поступлении и ≥41.9 нг/мл через 24 ч (отдаленные осложнения); ≥18.9 нг/мл при поступлении и ≥62.4 нг/мл через 24 ч (летальный исход).	Диагностика, прогноз течения заболевания и исхода	[31]
	Сепсис у детей с ожоговыми травмами	≥0.95 нг/мл	Диагностический биомаркер	[35]
	Взрослые пациенты с сепсисом	≥0.5 нг/мл	Диагностический биомаркер: ранняя диагностика	[34]
	Пациенты с бактериальным сепсисом и пациенты с вирусным сепсисом	>1.49 нг/мл (бактериальный сепсис).	Диагностический биомаркер: дифференциальная диагностика вирусного и бактериального сепсиса, показатель тяжести сепсиса	[32,33]
CRP	Дети с сепсисом	55.39±46.46 мг/л (сепсис); 7.57±8.14 мг/л (инфекция без сепсиса)	Диагностический биомаркер: ранняя диагностика	[45]
	Послеоперационный сепсис у новорожденных, перенесших обширные внесердечные операции	≥74,16 мг/л через 96 ч после операции (сепсис)	Диагностический биомаркер	[48]
	Дети с сепсисом	≥69.9 мг/л (прогноз сепсиса)	Прогностический биомаркер	[49]
	Уросепсис	≥8.7 мг/дл (сепсис)	Диагностический биомаркер	[33]
Лактат	Пациенты с сепсисом	>2 ммоль/л (тяжелое течение, септический шок, риск смерти)	Прогноз тяжести течения сепсиса, диагностика септического шока	[51,52]
		~1.5 ммоль/л (сепсис)/~1.25 ммоль/л (без сепсиса)	Прогноз 28-дневной смертности	[54]
		Предиктор риска 28-дневной смертности на первые сутки: 2.34 ммоль/л (невыжившие)/1.3 ммоль/л (выжившие); на 7-е сутки: 2.65 ммоль/л (невыжившие)/1.4 ммоль/л (выжившие).	Прогноз 28-дневной смертности	[73]
	Дети с тяжелой пневмонией, осложненной сепсисом	Уровень лактата в сыворотке крови значимо отрицательно коррелировал с баллами оценки клинического заболевания по шкале PCIS (r=–0.6384) через 24 ч после поступления ([лактат], мМ/баллы PCIS): крайне критическая группа (8.78±1.22/0–70), критическая группа (6.78±1.21/71–80), некритическая группа (4.22±0.87/>80)	Диагностический и прогностический биомаркер	[53]
Ферритин	Пациенты с сепсисом	>4420 нг/мл (высокий риск смерти) (в норме диапазон концентраций сывороточного ферритина составляет 30–400 нг/мл для мужчин и 13-150 нг/мл для женщин)	Предиктор летального исхода	[57]
		>591.5 нг/мл (повышен риск внутрибольничной смертности)	Предиктор летального исхода	[58]
	Дети с сепсисом	~1369 нг/мл (невыжившие)/~282 нг/мл (выжившие)	Предиктор летального исхода	[59]
	Пациенты с септическим шоком	~708.73 нг/мл (септический шок)/~20.46 нг/мл (норма)	Диагностика септического шока	[61]
Пресепсин	Пациенты с сепсисом	≥582 пг/мл (сепсис); ≥1285 пг/мл (септический шок); ≥ 821 пг/мл (повышен риск смертности)	Диагностический и прогностический биомаркер: дифференциальная диагностика, прогноз течения болезни	[65]
	Пациенты с пневмогенным сепсисом, находящиеся на гемодиализе	6931.1 ± 820.46 пг/мл (пневмогенный сепсис); 1693.0 ± 248.24 пг/мл (хронический гломерулонефрит, нефропатии)	Диагностический биомаркер: дифференциальная диагностика	[66]
suPAR	Сепсис у новорожденных	4.79–13.63 нг/мл (сепсис)/3.7–10.8 нг/мл (норма)	Диагностический биомаркер	[8]
	Пациенты с сепсисом	≥8.0 нг/мл (высокий риск смерти)	Прогностический биомаркер	[101]
Дополнительные биомаркеры
PAR (прокальцитонин/альбумин)	Новорожденные с сепсисом	≥0.065 (неонатальный сепсис) ≥0.070 (тяжелый сепсис)	Диагностика и тяжесть сепсиса	[38]
	Новорожденные с пневмонией	По результатам ROC-анализа показателя PAR для выявления сепсиса у этой категории пациентов AUC=0.72 (95% CI 0.68-0.75)	Диагностика сепсиса у новорожденных	[39]
	Взрослые пациенты с сепсисом	≥0.87 (прогноз септического шока); ≥0.83 (прогноз 28-дневной смертности).	Прогноз септического шока и смертности	[40]
Прокальцитонин/кортизол	Послеоперационные пациенты в возрасте от 18 до 90 лет с сепсисом абдоминального происхождения	>0.2 (85%-ная выживаемость через 28 суток)	Прогноз тяжести сепсиса и выживаемости	[41]
CRP/альбумин	Дети с сепсисом	1.38±1.49 (сепсис) 0.18±0.19 (инфекция без сепсиса)	Диагностический биомаркер: ранняя диагностика	[45]
CRP, прокальцитонин, IL-6	Сепсис у детей	Комбинация любых двух биомарке ров повышала диагностическую чувствительность до ≥92.54% и специфичность до 100.00%; комбинация этих трех биомаркеров повышала диагностическую чувствительность до 96.55% и специфичность до 94.03%	Диагностический биомаркер	[71]
Перспективные биомаркеры
IL6	Недоношенные новорожденные	>200 нг/л (ранний сепсис)	Диагностический биомаркер: диагностика раннего сепсиса	[68]
	Новорожденные	Для образцов пуповинной крови чувствительность и специфичность выше, чем для периферической крови (83 против 71% и 85 против 77%)	Диагностический биомаркер	[69]
	Пациенты с сепсисом	~321.78 пг/мл (сепсис)/~6.04 пг/мл (норма)	Диагностический биомаркер	[74]
		≥52.60 пг/мл (сепсис); ≥348.92 пг/мл (септический шок); ≥348.92 пг/мл (28-дневная смертность)	Диагностический и прогностический биомаркер: диагностика, дифференциальная диагностика, прогноз 28-дневной смертности	[54]
		Предиктор риска 28-дневной смертности на первые сутки: 239.03 пг/мл (невыжившие)/107.95 пг/мл (выжившие); на 7-е сутки: 93.44 пг/мл (невыжившие)/40.16 пг/мл (выжившие)	Прогноз 28-дневной смертности	[73]
IL2R	Пациенты с сепсисом	1407.47±1102.19 пг/мл (сепсис)/ 419.58±132.00 пг/мл (норма)	Диагностический биомаркер	[74]
IL10	Пациенты с сепсисом	20.76±27.30 пг/мл (сепсис)/6.87±1.59 пг/мл (норма)	Диагностический биомаркер	[74]
CXCL8/IL8	Пациенты с сепсисом	~306.62 пг/мл (сепсис)/~23.04 пг/мл (норма)	Диагностический биомаркер	[74]
Хемерин	Пациенты с сепсисом	В начале заболевания: 342.3±108.1 мкг/л (сепсис)/200.8±40.1 мкг/л (норма); 403.2±89.9 мкг/л (септический шок) 299.7±99.5 мкг/л (сепсис); 427.2±96.7 мкг/л (невыжившие)/306.9±92.1 мкг/л (выжившие); через неделю: 414.1±94.5 мкг/л (невыжившие)/264.2±79.9 мкг/л (выжившие)	Диагностический и прогно стический биомаркер: диагностика, дифференциальная диагностика, прогноз течения болезни	[76]
lncRNA UCA1	Пациенты с сепсисом	~2.802 (сепсис)/~0.999 (норма); ~4.191 (невыжившие)/~2.619 (выжившие)	Диагностический и прогностический биомаркер	[79]
lncRNA CASC2	Пациенты с сепсисом	~0.473 (сепсис)/~1.019 (норма)	Диагностический биомаркер	[80]
PSP, копептин, аполипопротеин А5 (APOA5)	Дети с сепсисом	Для APOA5, копептина и PSP чувствительность составила соответственно 96, 94 и 80% для диагностики сепсиса и 58, 58 и 74% для прогнозирования смертности	Диагностические и прогностические биомаркеры	[84]
NGAL	Пациенты с сепсисом	≥570 нг/мл (сепсис)	Диагностический биомаркер	[86]
	Новорожденные с сепсисом	≥475.00 пг/мл (сепсис); через 96 ч после рождения: ~3000 пг/мл (умершие)/~600 пг/мл (выжившие)	Диагностический и прогностический биомаркер	[9]
NGAL, фетуин А	Пациенты с сепсисом	NGAL≥352 мг/л, фетуин А≥0.32 г/л (риск 28-дневной смерти)	Прогноз 28-дневной смертности	[88]
cTnT	Пациенты с сепсисом	>0.1 нг/мл (высокий риск смерти в течение 28 суток)	Прогноз 28-дневной смертности	[90]
		Повышенные уровни (≥15 нг/л) у выживших в острой фазе болезни– независимый предиктор 30–365-дневной смертности	Прогностический биомаркер	[91]
		0.28±0.05 нг/мл (сепсис)/0.19±0.03 нг/мл (норма). При уровне ≥0.24 нг/мл чувствитель ность составляет 80%, специфичность 78%; при объединении 3 показателей: cTnT, лактата, 5-гидрокситриптофана – чувствительность составила 86%, специфичность – 92.5%	Диагностический и прогностический биомаркер	[92]
Bio-ADM,Penkid	Пациенты с сепсисом	Bio-ADM: ~55 пг/мл (умершие)/~44 пг/мл (выжившие); Penkid: ~135 пмоль/л (умершие)/~99 пмоль/л (выжившие)	Прогностические биомаркеры	[2]
NT-proBNP	Пациенты с ожоговым сепсисом	≥2900 пг/мл (невыжившие)	Прогностический биомаркер	[97]
	Пациенты с сепсисом	>4300 пг/мл через 24 ч и >5229 пг/мл через 72 ч (невыжившие)	Прогностический биомаркер	[98]
Свободный T3 (FT3)	Дети с сепсисом	2.59±1.17 пг/мл (сепсис) 2.83±1.01 пг/мл (норма)	Диагностический и прогностический биомаркер	[104]
p-кальпротектин	Пациенты с сепсисом	~2.2 мг/л (инфекция), ≥4.0 мг/л (перевод в отделение интенсивной терапии)	Диагностический и прогностический биомаркер	[108]
H3K18la	Пациенты с септическим шоком	Относительная плотность в мононуклеарах периферической крови: 0.65 (септический шок) и 0.21 (норма); положительная корреляция между уровнем H3K18la и показателями APACHE II, SOFA на первый день с длительностью пребывания в отделении интенсивной терапии и временем искусственной вентиляции легких	Диагностический биомаркер: дифференциальная диагностика, тяжесть заболевания	[110]
COHb	Сепсис с поздним началом у недоношенных детей	~1.8% (сепсис)/~1.2% (норма); после начала антимикробной терапии наблюдали снижение до ~1.45% (уровни COHb рассчитаны как процент (%) от общего гемоглобина)	Диагностический биомаркер	[112]
3-фениллактат, N-фенилацетилглутамин, фенилэтиламин, травматин, ксантин, метилжасмонат, индол, L-триптофан, соединение 1107116	Пациенты с сепсисом	Метаболиты, значения экспрессии которых значительно отличались между пациентами с сепсисом и группой контроля (AUC): 3-фениллактат (0.923), N-фенилацетилглутамин (0.782), фенилэтиламин (0.825), травматин (0.941), ксантин (0.900), метилжасмонат (0.823), индол (0.909), L-триптофан (0.859) соединение 1107116 (0.916)	Диагностические биомаркеры	[113]

ЗАК ЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на значительные успехи в лечении пациентов с сепсисом, это заболевание по-прежнему связано с высокой смертностью. При сепсисе отмечается выраженная индивидуальная вариабельность, что усложняет его диагностику и лечение. Проводятся обширные исследования по идентификации биомаркеров для совершенствования диагностики сепсиса и обеспечения возможности раннего вмешательства, что позволит снизить риск смерти. Биомаркеры важны не только для ранней диагностики сепсиса, но и для прогнозирования исхода заболевания и оптимизации стратегии терапии. Кроме таких показателей, как suPAR, CRP, лактат, пресепсин, ферритин и PCT, давно используемых в клинической практике для диагностики сепсиса, разработана высокочувствительная панель для неинвазивного мониторинга нескольких метаболитов, соотношение уровней которых позволяет оценить тяжесть заболевания и прогнозировать его исход [5]. При современном уровне биомедицинских исследований клиницисты имеют возможность получать данные лабораторных исследований фактически в реальном времени и при правильной их интерпретации выбирать наиболее эффективные схемы лечения в каждом конкретном случае, тем самым реализуя персонализированный подход к пациентам со столь тяжелым заболеванием как сепсис. В связи с этим необходимо иметь четкое представление о тех соединениях, которые служат «сигналами» развития того или иного патологического процесса, – о биомаркерах и их комбинациях.

Footnotes

Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. Гаврилов АВ. Сепсис. Учебное пособие. Благовещенск, 2015, 63 c. https://www.amursma.ru/upload/iblock/141/Sepsis.pdf.

2. Casalboni S, Valli G, Terlizzi F, Mastracchi M, Fidelio G, De Marco F et al. 30 Days Mortality Prognostic Value of POCT Bio-Adrenomedullin and Proenkephalin in Patients with Sepsis in the Emergency Department. Medicina (Kaunas) 2022; 58(12), 1786. doi: 10.3390/medicina58121786.

3. Méndez Hernández R, Ramasco Rueda F. Biomarkers as Prognostic Predictors and Therapeutic Guide in Critically Ill Patients: Clinical Evidence. J Pers Med 2023; 13(2), 333. doi: 10.3390/jpm13020333.

4. Póvoa P, Coelho L, Dal-Pizzol F, Ferrer R, Huttner A, Conway Morris A et al. How to use biomarkers of infection or sepsis at the bedside: guide to clinicians. Intensive Care Med 2023; 49(2), 142-53. doi: 10.1007/s00134-022-06956-y.

5. Tsangaris I, Antonakos N, Fantoni M, Kaplanski G, Kyriazopoulou E, Veas F, Clemens M. Biomarkers: can they really guide our daily practice? Shock 2023; 59 (3S Suppl 1), 16-20. doi: 10.1097/SHK.0000000000001957.

6. Wang L, Huang Y. Evaluating classification performance of biomarkers in two-phase case-control studies. Stat Med 2019; 38(1), 100-14. doi: 10.1002/sim.7966.

7. Конради АО. Биомаркеры, их типы и основы применения в персонализированной медицине. Российский журнал персонализированной медицины 2022; 2(3), 6-16. doi: 10.18705/2782-3806-2022-2-3-6-16.

8. Ma J, Chen X, Wang X, Liang J, Guo L, Su Y et al. The accuracy of soluble urokinase-type plasminogen activator receptor for the diagnosis of neonatal sepsis: a meta-analysis. Front Med (Lausanne) 2023; 10, 1169114. doi: 10.3389/fmed.2023.1169114.

9. Midan D, El-Gendy F, Abo ELAlla D, Kotb M. Clinical assessment of neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a potential diagnostic marker for neonatal sepsis: a prospective cohort study. Ann Med 2022; 54(1), 1725-31. doi: 10.1080/07853890.2022.2091789.

10. Lim PPC, Bondarev DJ, Edwards AM, Hoyen CM, Macias CG. The evolving value of older biomarkers in the clinical diagnosis of pediatric sepsis. Pediatr Res 2023; 93(4), 789-96. doi: 10.1038/s41390-022-02190-w.

11. Hassan J, Khan S, Zahra R, Razaq A, Zain A, Razaq L, Razaq M. Role of Procalcitonin and C-reactive Protein as Predictors of Sepsis and in Managing Sepsis in Postoperative Patients: A Systematic Review. Cureus 2022; 14(11), e31067. doi: 10.7759/cureus.31067.

12. Звягин АА, Демидова ВС., Смирнов ГВ. Динамика биомаркеров сепсиса как показатель эффективности интенсивной терапии. Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова 2019; 2, 53-7. doi: 10.17116/hirurgia201902153.

13. Finfer S, Venkatesh B, Hotchkiss RS, Sasson SC. Lymphopenia in sepsis-an acquired immunodeficiency? Immunol Cell Biol 2023; 101(6), 535-44. doi: 10.1111/imcb.12611.

14. Pang LX, Cai WW, Chen L, Fu J, Xia CX, Li JY, Li Q. The Diagnostic Value of Mitochondrial Mass of Peripheral T Lymphocytes in Early Sepsis. Front Public Health 2022; 10, 928306. doi: 10.3389/fpubh.2022.928306.

15. Li Q, Yan W, Liu S, Li H. Study on the correlation and clinical significance of T-lymphocyte Subsets, IL-6 and PCT in the severity of patients with sepsis. Pak J Med Sci 2023; 39(1), 227-31. doi: 10.12669/pjms.39.1.5711.

16. Peng Y, Wang X, Yin S, Wang M. A new indicator: The diagnostic value of CD8+T/B lymphocyte ratio in sepsis progression. Int J Immunopathol Pharmacol 2022; 36, 3946320221123164. doi: 10.1177/03946320221123164.

17. Akhmaltdinova LL, Zhumadilova ZA, Kolesnichenko SI, Lavrinenko AV, Kadyrova IA, Avdienko OV et al. The Presence of PDL-1 on CD8⁺ Lymphocytes Is Linked to Survival in Neonatal Sepsis. Children (Basel) 2022; 9(8), 171. doi: 10.3390/children9081171.

18. Liu Q, Xue M, Song Q, Xie J, Yang Y, Liu S. Expression of PD-1 on Memory T Lymphocytes Predicts 28-Day Mortality of Patients with Sepsis: A Prospective Observational Study. J Inflamm Res 2022; 15, 5043-52. doi: 10.2147/JIR.S376897.

19. Wang L, Zhang Z, Chen X, Yu F, Huang H, Shen X et al. Relationship Between the Expression of PD-1 and CTLA-4 on T Lymphocytes and the Severity and Prognosis of Sepsis. Int J Gen Med 2023; 16, 1513-25. doi: 10.2147/IJGM.S402586.

20. Kriplani A, Pandit S, Chawla A, de la Rosette JJMCH, Laguna P, Jayadeva Reddy S, Somani BK. Neutrophillymphocyte ratio (NLR), platelet-lymphocyte ratio (PLR) and lymphocyte-monocyte ratio (LMR) in predicting systemic inflammatory response syndrome (SIRS) and sepsis after percutaneous nephrolithotomy (PNL). Urolithiasis 2022; 50(3), 341-8. doi: 10.1007/s00240-022-01319-0.

21. Schupp T, Weidner K, Rusnak J, Jawhar S, Forner J, Dulatahu F et al. The Neutrophil-to-Lymphocyte-Ratio as Diagnostic and Prognostic Tool in Sepsis and Septic Shock. Clin Lab 2023; 69(5), 912-24. doi: 10.7754/Clin.Lab.2022.220812.

22. Zheng R, Shi YY, Pan JY, Qian SZ. Decrease in the platelet-to-lymphocyte ratio in days after admission for sepsis correlates with in-hospital mortality. Shock 2023; 59(4), 553-9. doi: 10.1097/SHK.0000000000002087.

23. Li X, Wei Y, Xu Z, Li T, Dong G, Liu X et al. Lymphocyte-to-C-Reactive Protein Ratio as an Early Sepsis Biomarker for Neonates with Suspected Sepsis. Mediators Inflamm 2023; 2023, 9077787. doi: 10.1155/2023/9077787.

24. Zhou H, Li Z, Liang H, Yan Z. Thrombocytopenia and platelet count recovery in patients with sepsis-3: a retrospective observational study. Platelets 2022; 33(4), 612-20. doi: 10.1080/09537104.2021.1970124.

25. Cleland DA, Eranki AP. Procalcitonin. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. PMID: 30969616. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539794/.

26. Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J, Lasmoles F, Guliana JM, Milhaud G, Moukhtar MS. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS Lett 1984; 167(1), 93-7.

27. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet 1993; 341(8844), 515-8. doi: 10.1016/0140-6736(93)90277-N.

28. Maves RC, Enwezor CH. Uses of Procalcitonin as a Biomarker in Critical Care Medicine. Infect Dis Clin North Am 2022; 36(4), 897-909. doi: 10.1016/j.idc.2022.07.004.

29. Ruetsch V, Barreault S, Le Sache N, Tissères P. Procalcitonin is a prognosis biomarker in very preterm neonates with late onset sepsis: a pilot study. Eur J Pediatr 2022; 181(4), 1459-64. doi: 10.1007/s00431-021-04326-2.

30. Albuali WH. Procalcitonin Biomarker for Sepsis in Postoperative Pediatric Trauma Patients: Three Years of Experience from a Tertiary University Hospital. Curr Pediatr Rev 2023; 19(3), 296-303. doi: 10.2174/1573396318666220912093557.

31. Castagno E, Aguzzi S, Rossi L, Gallo R, Carpino A, Ricceri F et al. Clinical Predictors and Biomarkers in Children With Sepsis and Bacterial Meningitis. Pediatr Emerg Care 2023; 39(5), 311-7. doi: 10.1097/PEC.0000000000002865.

32. Moisa E, Dutu M, Corneci D, Grintescu IM, Negoita S. Hematological Parameters and Procalcitonin as Discriminants between Bacterial Pneumonia-Induced Sepsis and Viral Sepsis Secondary to COVID-19: A Retrospective Single-Center Analysis. Int J Mol Sci 2023; 24(6), 5146. doi: 10.3390/ijms24065146.

33. Wu Y, Wang G, Huang Z, Yang B, Yang T, Liu J et al. Diagnostic and therapeutic value of biomarkers in urosepsis. Ther Adv Urol 2023; 15, 17562872231151852. doi: 10.1177/17562872231151852.

34. Samuel MS, Latha R, Kavitha K, Sivasubramanian V. A study on biomarkers of sepsis and potential role of procalcitonin and ferritin marker in diagnosis, prognosis and treatment. J Family Med Prim Care 2022; 11(6), 2608-12. doi: 10.4103/jfmpc.jfmpc_1920_21.

35. Oncul U, Dalgıç N, Demir M, Karadeniz P, Karadağ ÇA. Use of procalcitonin as a biomarker for sepsis in pediatric burns. Eur J Pediatr 2023; 182(4), 1561-7. doi: 10.1007/s00431-023-04831-6.

36. Li AT, Moussa A, Gus E, Paul E, Yii E, Romero L et al. Biomarkers for the Early Diagnosis of Sepsis in Burns: Systematic Review and Meta-analysis. Ann Surg 2022; 275(4), 654-62. doi: 10.1097/SLA.0000000000005198.

37. Anas M, Hasan T, Raja U, Raza WA. Is procalcitonin a reliable indicator of sepsis in spinal cord injury patients: an observational cohort study. Eur Spine J 2023; 32(5), 1591-7. doi: 10.1007/s00586-023-07609-4.

38. Li T, Li X, Liu X, Zhu Z, Zhang M, Xu Z et al. Association of Procalcitonin to Albumin Ratio with the Presence and Severity of Sepsis in Neonates. J Inflamm Res 2022; 15, 2313-21. doi: 10.2147/JIR.S358067.

39. Li T, Li X, Zhu Z, Liu X, Dong G, Xu Z et al. Clinical value of procalcitonin-to-albumin ratio for identifying sepsis in neonates with pneumonia. Ann Med 2023; 55(1), 920-5. doi: 10.1080/07853890.2023.2185673.

40. Wang X, Jing M, Li L, Xu Q. The Prognostic Value of Procalcitonin Clearance and Procalcitonin to Albumin Ratio in Sepsis Patients. Clin Lab 2023; 69(3). doi: 10.7754/Clin.Lab.2022.220613.

41. Liu H, Hu J, Xiao JG, Kang HJ, Zhou FH. The procalcitonin-to-cortisol ratio is a potential prognostic predictor in sepsis with abdominal source: a retrospective observational study. World J Emerg Med 2022; 13(6), 441-7. doi: 10.5847/wjem.j.1920-8642.2022.095.

42. Tillett WS, Francis T. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med 1930; 52(4), 561-71. doi: 10.1084/jem.52.4.561.

43. Nehring SM, Goyal A, Patel BC. C Reactive Protein. 2022 Jul 18. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441843/.

44. Eichberger J, Resch E, Resch B. Diagnosis of Neonatal Sepsis: The Role of Inflammatory Markers. Front Pediatr 2022; 10, 840288. doi: 10.3389/fped.2022.840288.

45. Wang QY, Lu F, Li AM. The clinical value of high mobility group box-1 and CRP/Alb ratio in the diagnosis and evaluation of sepsis in children. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2022; 26(17), 6361-6. doi: 10.26355/eurrev_202209_29662.

46. Yochpaz S, Friedman N, Zirkin S, Blumovich A, Mandel D, Marom R. C-reactive protein in early-onset neonatal sepsis - a cutoff point for CRP value as a predictor of early-onset neonatal sepsis in term and late preterm infants early after birth? J Matern Fetal Neonatal Med; 35(23), 4552-7. doi: 10.1080/14767058.2020.1856068.

47. Dhudasia MB, Benitz WE, Flannery DD, Christ L, Rub D, Remaschi G et al. Diagnostic Performance and Patient Outcomes With C-Reactive Protein Use in Early-Onset Sepsis Evaluations. J Pediatr 2023; 256, 98-104.e6. doi: 10.1016/j.jpeds.2022.12.007.

48. Rao H, Dutta S, Menon P, Attri S, Sachdeva N, Malik M. Procalcitonin and C-reactive protein for diagnosing post-operative sepsis in neonates. J Paediatr Child Health 2022; 58(4), 593-9. doi: 10.1111/jpc.15774.

49. Rautiainen L, Cirko A, Pavare J, Grope I, Gersone G, Tretjakovs P, Gardovska D. Biomarker combinations in predicting sepsis in hospitalized children with fever. BMC Pediatr 2022; 22(1), 272. doi: 10.1186/s12887-022-03285-3.

50. Brooks GA, Osmond AD, Arevalo JA, Duong JJ, Curl CC, Moreno-Santillan DD, Leija RG. Lactate as a myokine and exerkine: drivers and signals of physiology and metabolism. J Appl Physiol (1985) 2023; 134(3), 529-48. doi: 10.1152/japplphysiol.00497.2022.

51. Renuka MK, Sailaja B. Blood Lactate in Early Sepsis: A Predictor to “Keep Up” Rather than “Catch Up”. Indian J Crit Care Med 2023; 27(2), 83-4. doi: 10.5005/jp-journals-10071-24406.

52. Bajić D, Matijašević J, Andrijević L, Zarić B, LalićPopović M, Andrijević I et al. Prognostic Role of Monocyte Distribution Width, CRP, Procalcitonin and Lactate as Sepsis Biomarkers in Critically Ill COVID-19 Patients. J Clin Med 2023; 12(3), 1197. doi: 10.3390/jcm12031197.

53. Lu Y, Song L. Clinical Significance of Procalcitonin, Lactic Acid, and Endotoxin Testing for Children With Severe Pneumonia and Sepsis. Altern Ther Health Med 2023; 29(3), 218-23. PMID: 36795523.

54. Yu B, Chen M, Zhang Y, Cao Y, Yang J, Wei B, Wang J. Diagnostic and Prognostic Value of Interleukin-6 in Emergency Department Sepsis Patients. Infect Drug Resist. 2022; 15, 5557-66. doi: 10.2147/IDR.S384351.

55. Addison GM, Beamish MR, Hales CN, Hodgkins M, Jacobs A, Llewellin P. An immunoradiometric assay for ferritin in the serum of normal subjects and patients with iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 1972; 25(4), 326-9. doi: 10.1136/jcp.25.4.326.

56. Piperno A, Pelucchi S, Mariani R. Hereditary Hyperferritinemia. Int J Mol Sci 2023; 24(3), 2560. doi: 10.3390/ijms24032560.

57. Gómez H, Anderko RR, Carcillo JA. Identifying inflammatory phenotypes to target mechanism-specific treatments in sepsis. Cell Rep Med 2022; 3(11), 100823. doi: 10.1016/j.xcrm.2022.100823.

58. Fang YP, Zhang HJ, Guo Z, Ren CH, Zhang YF, Liu Q et al. Effect of Serum Ferritin on the Prognosis of Patients with Sepsis: Data from the MIMIC-IV Database. Emerg Med Int 2022; 2022, 2104755. doi: 10.1155/2022/2104755.

59. Shaikh GN, Ramamoorthy JG, Parameswaran N, Senthilkumar GP. Serum Ferritin for Predicting Outcome in Children With Severe Sepsis in the Pediatric Intensive Care Unit. Indian Pediatr 2022; 59(12), 939-42. doi: 10.1007/s13312-022-2668-1.

60. Linarez Ochoa NE, Rodríguez G, Reyes ID, Rico Rivas KM, Ramírez C, Durón RM. Differences in inflammatory markers between coronavirus disease 2019 and sepsis in hospitalised patients. Clin Epidemiol Glob Health 2022; 15, 101059. doi: 10.1016/j.cegh.2022.101059.

61. Hortová-Kohoutková M, Skotáková M, Onyango IG, Slezáková M, Panovský R, Opatřil L et al. Hepcidin and ferritin levels as markers of immune cell activation during septic shock, severe COVID-19 and sterile inflammation. Front Immunol 2023; 14, 1110540. doi: 10.3389/fimmu.2023.1110540.

62. Botondi V, D’Adamo E, Plebani M, Trubiani O, Perrotta M, Di Ricco L et al. Perinatal presepsin assessment: a new sepsis diagnostic tool? Clin Chem Lab Med 2022; 60(8), 1136-44. doi: 10.1515/cclm-2022-0277.

63. Yaegashi Y, Shirakawa K, Sato N, Suzuki Y, Kojika M, Imai S et al. Evaluation of a newly identified soluble CD14 subtype as a marker for sepsis. J Infect Chemother 2005; 11(5), 234-8. doi: 10.1007/s10156-005-0400-4.

64. Samprathi A, Samprathi M, Reddy M. Presepsin: Hope in the Quest for the Holy Grail. Indian J Crit Care Med 2022; 26(6), 664-6. doi: 10.5005/jp-journals-10071-24251.

65. Lee S, Song J, Park DW, Seok H, Ahn S, Kim J et al. Diagnostic and prognostic value of presepsin and procalcitonin in non-infectious organ failure, sepsis, and septic shock: a prospective observational study according to the sepsis-3 definitions. BMC Infect Dis 2022; 22(1), 8. doi: 10.1186/s12879-021-07012-8.

66. Титова ЕА, Эйрих АР, Реуцкая ЕМ. Уровень пресепсина у больных тяжелой пневмонией и пневмогенным сепсисом на гемодиализе. Клиническая медицина 2020; 98(6), 436-9. doi: 10.30629/0023-2149-2020-98-6-436-439.

67. Saxton RA, Glassman CR, Garcia KC. Emerging principles of cytokine pharmacology and therapeutics. Nat Rev Drug Discov 2023; 22(1), 21-37. doi: 10.1038/s41573-022-00557-6.

68. Berka I, Korček P, Straňák Z. Serial Measurement of Interleukin-6 Enhances Chance to Exclude Early-Onset Sepsis in Very Preterm Infants. Clin Pediatr (Phila) 2023; 62(4), 288-94. doi: 10.1177/00099228221124672.

69. Eichberger J, Resch B. Reliability of Interleukin-6 Alone and in Combination for Diagnosis of Early Onset Neonatal Sepsis: Systematic Review. Front Pediatr. 2022; 10, 840778. doi: 10.3389/fped.2022.840778.

70. Chen S, Kuang M, Qu Y, Huang S, Gong B, Lin S et al. Expression of Serum Cytokines Profile in Neonatal Sepsis. Infect Drug Resist 2022; 15, 3437-45. doi: 10.2147/IDR.S368772.

71. Zeng G, Chen D, Zhou R, Zhao X, Ye C, Tao H et al. Combination of C-reactive protein, procalcitonin, IL-6, IL-8, and IL-10 for early diagnosis of hyperinflammatory state and organ dysfunction in pediatric sepsis. J Clin Lab Anal 2022; 36(7), e24505. doi: 10.1002/jcla.24505.

72. Frimpong A, Owusu EDA, Amponsah JA, ObengAboagye E, van der Puije W, Frempong AF et al. Cytokines as Potential Biomarkers for Differential Diagnosis of Sepsis and Other Non-Septic Disease Conditions. Front Cell Infect Microbiol 2022; 12, 901433. doi: 10.3389/fcimb.2022.901433.

73. Li X, Yin Z, Yan W, Wang M, Xue L, Zhou Q, Sun Y. Baseline red blood cell distribution width and perforin, dynamic levels of interleukin 6 and lactate are predictors of mortality in patients with sepsis. J Clin Lab Anal 2023; 37(3), e24838. doi: 10.1002/jcla.24838.

74. Xue M, Xu F, Yang Y, Tao Z, Chen Y, Wang S et al. Diagnosis of sepsis with inflammatory biomarkers, cytokines, endothelial functional markers from SIRS patients. Medicine (Baltimore) 2022; 101(7), e28681. doi: 10.1097/MD.0000000000028681.

75. Pestel J, Blangero F, Watson J, Pirola L, Eljaafari A. Adipokines in obesity and metabolic-related-diseases. Biochimie 2023; 212, 48-59. doi: 10.1016/j.biochi.2023.04.008.

76. Karampela I, Christodoulatos GS, Vallianou N, Tsilingiris D, Chrysanthopoulou E, Skyllas G et al. Circulating Chemerin and Its Kinetics May Be a Useful Diagnostic and Prognostic Biomarker in Critically Ill Patients with Sepsis: A Prospective Study. Biomolecules 2022; 12(2), 301. doi: 10.3390/biom12020301.

77. Mattick JS. RNA out of the mist. Trends Genet. 2023; 39(3), 187-207. doi: 10.1016/j.tig.2022.11.001.

78. Zhang T, Yang YH, Liu YP, Zhang TN, Yang N. Regulatory role of noncoding RNA in sepsis and sepsis-associated organ dysfunction: an updated systematic review. Shock 2022; 58(5), 434-56. doi: 10.1097/SHK.0000000000002000.

79. Wang J, Feng Q, Wu Y, Wang H. Involvement of blood lncRNA UCA1 in sepsis development and prognosis, and its correlation with multiple inflammatory cytokines. J Clin Lab Anal 2022; 36(6), e24392. doi: 10.1002/jcla.24392.

80. Wang R, Zhao J, Wei Q, Wang H, Zhao C, Hu C et al. Potential of circulating lncRNA CASC2 as a biomarker in reflecting the inflammatory cytokines, multi-organ dysfunction, disease severity, and mortality in sepsis patients. J Clin Lab Anal 2022; 36(8), e24569. doi: 10.1002/jcla.24569.

81. Jouza M, Bohosova J, Stanikova A, Pecl J, Slaby O, Jabandziev P. MicroRNA as an Early Biomarker of Neonatal Sepsis. Front Pediatr 2022; 10, 854324. doi: 10.3389/fped.2022.854324.

82. Lopes D, Chumbinho B, Bandovas JP, Faria P, Espírito Santo C, Ferreira B et al. Pancreatic stone protein as a biomarker of sepsis. Crit Care 2022; 26(1), 100. doi: 10.1186/s13054-022-03953-x.

83. Fidalgo P, Nora D, Coelho L, Povoa P. Pancreatic Stone Protein: Review of a New Biomarker in Sepsis. J Clin Med 2022; 11(4), 1085. doi: 10.3390/jcm11041085.

84. Saleh NY, Aboelghar HM, Garib MI, Rizk MS, Mahmoud AA. Pediatric sepsis diagnostic and prognostic biomarkers: pancreatic stone protein, copeptin, and apolipoprotein A-V. Pediatr Res 2023. doi: 10.1038/s41390-023-02499-0.

85. Marakala V. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in kidney injury – A systematic review. Clin Chim Acta 2022; 536, 135-41. doi: 10.1016/j.cca.2022.08.029.

86. Paul A, Newbigging NS, Lenin A, Gowri M, Varghese JS, Nell AJ et al. Role of Neutrophil Gelatinase-associated Lipocalin (NGAL) and Other Clinical Parameters as Predictors of Bacterial Sepsis in Patients Presenting to the Emergency Department with Fever. Indian J Crit Care Med 2023; 27(3), 176-82. doi: 10.5005/jp-journals-10071-24419.

87. Wu Y, Yu C, Zhou Y, He ZM, Zhang W, Fan J, Sun Y. Risk stratification and prognostic value of serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (sNGAL) in sepsis patients. Acta Biochim Pol 2022; 69(1), 113-7. doi: 10.18388/abp.2020_5755.

88. Liu Y, Bu L, Chao Y, Wang H. Combined Serum NGAL and Fetuin A to Predict 28-Day Mortality in Patients with Sepsis and Risk Prediction Model Construction. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand) 2022; 68(11), 47-52. doi: 10.14715/cmb/2022.68.11.9.

89. Poppe L, Hartman JJ, Romero A, Reagan JD. Structural and Thermodynamic Model for the Activation of Cardiac Troponin. Biochemistry 2022; 61(8), 741-8. doi: 10.1021/acs.biochem.2c00084.

90. Wen KL, Wang PF, Du H, Tang BF, Zhang Z, Zhang A. High-sensitivity Cardiac Troponin T in Sepsis: Prognostic Value and Risk Factors of Its Elevation. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao 2022; 44(4), 592-9. doi: 10.3881/j.issn.1000-503X.14528.

91. Lörstad S, Shekarestan S, Jernberg T, Tehrani S, Åstrand P, Gille-Johnson P, Persson J. First sampled high-sensitive cardiac troponin T is associated with one-year mortality in sepsis patients and 30-365-day mortality in sepsis survivors. Am J Med 2023; S0002-9343(23)00291-7. doi: 10.1016/j.amjmed.2023.04.029.

92. Jiang M, Wu W, Wang X, Zhao C. Analysis of the Predictive Effect of Lactic Acid Combined with Cardiac Troponin T and 5-Hydroxytryptophan on the Severity of Sepsis in ICU Patients and Its Correlation with Prognosis. Contrast Media Mol Imaging 2022; 2022, 6215282. doi: 10.1155/2022/6215282.

93. Egerstedt A, Czuba T, Bronton K, Lejonberg C, Ruge T, Wessman T et al. Bioactive adrenomedullin for assessment of venous congestion in heart failure. ESC Heart Fail 2022; 9(5), 3543-55. doi: 10.1002/ehf2.14018.

94. Zou C, Wang C, Lu L. Advances in the study of subclinical AKI biomarkers. Front Physiol 2022; 13, 960059. doi: 10.3389/fphys.2022.960059.

95. Castiglione V, Aimo A, Vergaro G, Saccaro L, Passino C, Emdin M. Biomarkers for the diagnosis and management of heart failure. Heart Fail Rev. 2022; 27(2), 625-43. doi: 10.1007/s10741-021-10105-w.

96. Shen K, Jiang S. The value of procalcitonin and brain natriuretic peptide in predicting the prognosis of sepsis. Am J Transl Res 2023; 15(3), 1921-7.

97. Wang Y, Shu Z, Zhu W, Zhou L, Song H, Luo G. The Prognostic Value of N-Terminal pro-Brain Natriuretic Peptide (NT-proBNP) in Major Burn Patients With Sepsis. J Burn Care Res 2022; 43(6), 1351-7. doi: 10.1093/jbcr/irac037.

98. Biswas S, Soneja M, Makkar N, Farooqui FA, Roy A, Kumar A et al. N-terminal pro-brain natriuretic peptide is an independent predictor of mortality in patients with sepsis. J Investig Med 2022; 70(2), 369-75. doi: 10.1136/jim-2021-002017.

99. Sudhini YR, Wei C, Reiser J. suPAR: An Inflammatory Mediator for Kidneys. Kidney Dis (Basel) 2022; 8(4), 265-74. doi: 10.1159/000524965.

100. Velissaris D, Zareifopoulos N, Karamouzos V, Pierrakos C, Karanikolas M. Soluble urokinase plasminogen activator receptor (suPAR) in the emergency department: An update. Caspian J Intern Med 2022; 13(4), 650-65. doi: 10.22088/cjim.13.4.650.

101. Wallgren UM, Järnbert-Pettersson H, Sjölin J, Kurland L. Association between variables measured in the ambulance and in-hospital mortality among adult patients with and without infection: a prospective cohort study. BMC Emerg Med 2022; 22(1), 185. doi: 10.1186/s12873-022-00746-x.

102. Fan Y, Ye Z, Tang Y. Serum HMGB1 and soluble urokinase plasminogen activator receptor levels aid diagnosis and prognosis prediction of sepsis with acute respiratory distress syndrome. Biomark Med 2023; 17(4), 231-9. doi: 10.2217/bmm-2022-0899.

103. Pirahanchi Y, Toro F, Jialal I. Physiology, Thyroid Stimulating Hormone. 2023 May 1. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. PMID: 29763025.

104. Fu L, Long W, Liu T, Chen Y, Wu S, Li D et al. Decreased circulating levels of free triiodothyronine in Sepsis children and correlation analysis. BMC Pediatr 2022; 22(1), 687. doi: 10.1186/s12887-022-03756-7.

105. Wang CS, Kavalali ET, Monteggia LM. BDNF signaling in context: From synaptic regulation to psychiatric disorders. Cell 2022; 185(1), 62-76. doi: 10.1016/j.cell.2021.12.003.

106. Tsutsui Y, Yoshio S, Tomiyama T, Shimagaki T, Itoh S, Harada N et al. Preoperative serum brain-derived neurotrophic factor as a predictive biomarker for sepsis after living-donor liver transplantation. Hepatol Res 2023; 53(1), 72-83. doi: 10.1111/hepr.13834.

107. Inciarte-Mundo J, Frade-Sosa B, Sanmartí R. From bench to bedside: Calprotectin (S100A8/S100A9) as a biomarker in rheumatoid arthritis. Front Immunol 2022; 13, 1001025. doi: 10.3389/fimmu.2022.1001025.

108. Parke Å, Unge C, Yu D, Sundén-Cullberg J, Strålin K. Plasma calprotectin as an indicator of need of transfer to intensive care in patients with suspected sepsis at the emergency department. BMC Emerg Med 2023; 23(1), 16. doi: 10.1186/s12873-023-00785-y.

109. Galle E, Wong CW, Ghosh A, Desgeorges T, Melrose K, Hinte LC et al. H3K18 lactylation marks tissue-specific active enhancers. Genome Biol 2022; 23(1), 207. doi: 10.1186/s13059-022-02775-y.

110. Chu X, Di C, Chang P, Li L, Feng Z, Xiao S et al. Lactylated Histone H3K18 as a Potential Biomarker for the Diagnosis and Predicting the Severity of Septic Shock. Front Immunol 2022; 12, 786666. doi: 10.3389/fimmu.2021.786666.

111. Palmeri R, Gupta V. Carboxyhemoglobin Toxicity. 2023 Apr 17. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557888/.

112. Vardar G, Ozek E. Carboxyhemoglobin Levels in Preterm Neonatal Late-Onset Sepsis: to Predict or not to Predict. Mediterr J Hematol Infect Dis 2023; 15(1), e2023017. doi: 10.4084/MJHID.2023.017.

113. Li Y, Wang C, Chen M. Metabolomics-based study of potential biomarkers of sepsis. Sci Rep 2023; 13(1), 585. doi: 10.1038/s41598-022-24878-z.